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SystemischeKrebs-MehrschrittTherapie nach vonArdenneZusammenfassender Berichtdes Unterausschusses"Ärztliche Behandlung" desGemeinsamen Bundesausschussesüber die Bewertung gemäß §135Abs.1 SGB V der SystemischenKrebs-Mehrschritt-Therapie nachvon Ardenne27.01.2005

Unterausschuss „Ärztliche Behandlung“ desGemeinsamen BundesausschussesKorrespondenzadresse:Gemeinsamer BundesausschussAbteilung 1Auf dem Seidenberg 3a53721 SiegburgTel.: 02241 9388-242

Inhaltsverzeichnis1.Kurzzusammenfassung / aler Ablauf der ung114.3Prioritätenfestlegung durch den Unterausschuss114.4Veröffentlichung des Beratungsthemas, Abgabe Eingegangene Stellungnahmen134.7Beratung im Unterausschuss unter Berücksichtigung der Stellungnahmenund neuen wissenschaftlichen Literatur134.8Zeitlicher Beratungsverlauf144.9Beschlussfassung des Gemeinsamen Bundesausschusses undInkraftsetzung155.Methodik der .1Informationsgewinnung und -auswahl165.1.2Bearbeitung der Literatur165.1.3(patienten-)relevante .2Sekundärliteratur215.2.3Stellungnahmen216.Die systemische ktheorie236.3Praktische Durchführung236.3.1sKMT-Konzept von 1974236.3.2Konzept der sKMT von 1989246.3.3Konzept der sKMT in den neunziger Jahren246.3.4Chemotherapie im Rahmen der sKMT256.4Patientenvoraussetzungen für eine sKMT nach M. v. Ardenne253

6.5Anwendungsgebiete nach M. v. Ardenne256.6Kontraindikationen nach M. v. Ardenne256.7Nebenwirkungen und Komplikationen:266.8Präklinische und klinische Prüfungen, frühere Auswertungen266.9Kritik der Wirkhypothese276.10Literatur277.Auswertung der Primärliteratur297.1Ergebnisse und Bearbeitung der Literaturrecherche297.2Zusammenfassung und Fazit zu Nutzen, Notwendigkeit undWirtschaftlichkeit der sKMT368.Auswertungen von Stellungnahmen und chte und sonstige Informationssynthesen378.3Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie in internationalen Leitlinien379.Offene Fragen und Probleme bei der Beurteilung der recherche4111.2Kommentierte Literaturliste4211.3Übersicht über verschickte Literatur (einschließl. Versendedatum)4611.4Veröffentlichung der Ankündigung des Beratungsthemas im DeutschenÄrzteblatt4911.5Fragenkatalog5011.6Liste der Stellungnahmen5111.7Synopse der Stellungnahmen5211.8Standardisierte Auswertungsbögen5311.9Bewertungsrichtlinien des Bundesausschusses der Ärzte undKrankenkassen5511.10Beratungsantrag und Begründung (ohne Anlagen)5911.11Beschluss des Gemeinsamen ntlichung des Beschlusses im Bundesanzeiger6711.14Veröffentlichung des Beschlusses im Deutschen Ärzteblatt684

Kurzzusammenfassung / Abstract1.Kurzzusammenfassung / AbstractBeim Bundesausschuss war mit Schreiben des AOK-BV vom 13.09.2001 beantragtworden, im Zusammenhang mit dem Antrag zur Überprüfung der verschiedenenHyperthermieverfahren auch die Anwendung der Hyperthermie im Rahmen dersystemischen Krebs-Mehrschritt-Therapie (sKMT) nach von Ardenne gemäß § 135Abs. 1 SGB V als neue Behandlungsmethode zu überprüfen. Es handelt sichhierbei um ein Verfahren, das von den Anwendern bei onkologischen Indikationenals den herkömmlichen Therapieansätzen überlegen dargestellt wird. DasBeratungsthema wurde am 27.09.2001 im Bundesanzeiger veröffentlicht.Beratung im AusschussDie Beratung wurde indikationsunabhängig für die sKMT durchgeführt undstützte sich auf eine umfassende Recherche der wissenschaftlichen Literatur zudieser Methode. In die Bewertung wurden alle Stellungnahmen, z.B.wissenschaftlicher Institutionen, Verbände, Firmen und anerkannterFachspezialisten einbezogen, die dem Bundesausschuss eingereicht wurden.Ergebnis der Überprüfung gemäß § 135 Abs.1 SGB VZur sKMT konnten weder kontrollierte randomisierte noch prospektive Studienmit einer adäquaten Vergleichsgruppe identifiziert werden. Auch fanden sichkeine HTA-Berichte dazu. In den identifizierten deutschen und internationalenLeitlinien zu Behandlungsverfahren menschlicher Tumorleiden wird die sKMTnicht erwähnt.Die bisher vorliegenden Studien wurden zu Fragen der frühen klinischenPrüfung durchgeführt und weisen zum Teil erhebliche methodische Mängel auf.Sie erfassen kleine Kollektive einzelner onkologischer Indikationen oderFallserien sehr unterschiedlicher Tumore. Keine der Studien konnte einenNachweis des therapeutischen Nutzens unter alleiniger oder begleitendersystemischer Krebs-Mehrschritt-Therapie erbringen. Auch zu Verträglichkeitbzw. Sicherheit der sKMT können anhand der vorliegenden Daten keineSchlussfolgerungen getroffen werden. Bei einigen Studien wurden dieErgebnisse zudem nicht nach international anerkannten Standards gewonnenund ausgewertet. Insbesondere die Nebenwirkungen werden nicht angemessendargestellt.Therapeutischer Nutzen, Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit einer alleinigenoder begleitenden sKMT sind bei keiner onkologischen Indikation belegt.Zudem gibt es eindeutige Hinweise auf gravierende und lebensbedrohlicheKomplikationen.Beschlussfassung des Gemeinsamen BundesausschussesDie abschließenden Beratungen und die Beschlussfassung zur sKMT fandenam 21. September 2004 im Gemeinsamen Bundesausschuss statt. DerGemeinsame Bundesausschuss beschloss, die sKMT der Anlage B der BUBRichtlinien („nicht anerkannte Methoden“) zuzuweisen. Der vomBundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung nicht beanstandeteBeschluss wurde am 04.01.2005 im Bundesanzeiger (siehe Anhang 11.13) undam 18.02.2005 im Deutschen Ärzteblatt bekannt gemacht.Der Beschluss ist seit dem 05.01.2005 in Kraft.5

Kurzzusammenfassung / AbstractAbstractThe paramount decision-making body of the joint self-governing body is theFederal Joint Committee (Gemeinsamer Bundesausschuss, short: G-BA). TheG-BA has been institutionalised by the legislature as a legal entity under publiclaw. It has wide-ranging regulatory powers. The various duties and wide-rangingpowers of this committee are laid down in Volume Five of the Social LegislationCode (SGB V), which governs statutory health insurance.The G-BA according to its legal mandate has to decide on the effectiveness,medical necessity and favourable costoutcome-relationship of medical benefitsas prerequisite for reimbursement within the statutory health insurance system.The result of each review process is published as a Health TechnologyAssessment like the following report.The “multi-step-therapy of cancer according to M. v. Ardenne” is a combinedmodality treatment with three process steps: whole-body hyperthermia (WBH),hyperglycaemia (HG) and hyperoxaemia (HO). The therapy is employed in anytype of malignancy and recommended for cancer therapy as well as for cancerprophylaxis.On request of the Federal Association of the AOK (AOK – AllgemeineOrtskrankenkasse, a major statutory sickness fund) dated from 13.09.2001, theeffectiveness, medical necessity and cost-outcome-relationship of “multi-steptherapy of cancer according to M. v. Ardenne” was reviewed according tofederal law (SGB V, § 135 [1]). In October 2001, the topic of the review waspublished by the “Federal Standing Committee of Physicians and SicknessFunds” (“Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen”). From January toAugust 2004, the detailed review process took place.Review Process of the G-BAThe “multi-step-therapy of cancer according to M. v. Ardenne” was subject toconsultation and comprehensive review, based on an extensive search of thescientific literature where all available publications on clinical evaluation studieswere selected and appraised. Moreover, written statements to the G-BA on“multi-step-therapy of cancer according to M. v. Ardenne” received e.g. fromscientific, patients’ and other associations as well as from individuals wereintegrated into the review process.Result of the Review according to SGB V § 135 [1]For the method “multi-step-cancer therapy according to M. v. Ardenne” thereview according to SGB V § 135 [1] did not confirm that the effectiveness,medical necessity and favourable cost-outcome-relationship of thesetherapeutic procedures – as compared to methods already paid for by sicknessfunds – could be taken for granted on a valid basis according to the currentstate of scientific knowledge.Thus, this method could not been approved for provision in ambulatory healthcare as reimbursed by statutory health insurance.Final Decision Making and Directive by the G-BAThe final consultation and decision making process regarding appraisal of“multi-step-cancer therapy according to M. v. Ardenne” took place on6

Kurzzusammenfassung / Abstract21.09.2004 in G-BA. The G-BA decided on an exclusion of “multi-step-therapyof cancer according to M. v. Ardenne” (Directive: BUB-Richtlinien, Anlage B, Nr.41, Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie nach von Ardenne (sKMT); seeAppendix 11.11). This directive was not objected to by the German Ministry ofHealth and Social Security, and was published on 04.01.2005 in the FederalRegister of Germany (“Bundesanzeiger”; see Appendix 11.13) and on18.02.2005 in the Journal of the German Medical Association (“DeutschesÄrzteblatt”).Since 05.01.2005 the directive has been in force.7

ft der Wissenschaftlichen MedizinischenFachgesellschaftenBewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden CGrad CelsiusCMTCancer Multistep TherapyCO2KohlendioxidCRComplete RemissionCTComputertomografieDGOOCDeutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirugie e.V.FFrequenzGKVGesetzliche KrankenversicherunghStundeHbHämoglobinHTAHealth Technology AssessmentIAHInterdisziplinäre Arbeitsgruppe r/MinuteLMULudwig-Maximilians-Universität MünchenmgMilligrammmm HgMillimeterQuecksilbersäule (Maßeinheit für NHSNational Health ler Sauerstoff-PartialdruckPDProgressive Disease8

AbkürzungenpHNegativer dekadischer Logarithmus der WasserstoffionenkonzentrationPRPartielle RemissionRCTRandomisierte klinische StudieSDStable DiseaseSGBSozialgesetzbuchsKMTSystemische ation (Tumor, Nodus [Lymphknoten], Metastasen)UICCUnion International Contre Cancer (Internationale Gesellschaft gegenKrebs)ÜZÜberlebenszeitWBHWhole Body Hyperthermia (Ganzkörperhyperthermie)Z. n.Zustand nachZNSZentrales Nervensystem9

Aufgabenstellung3.AufgabenstellungDie gesetzliche Regelung in § 135 Abs.1 SGB V sieht vor, dass „neue“Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im Rahmen der vertragsärztlichenVersorgung zu Lasten der Krankenkassen nur abgerechnet werden dürfen,wenn der Gemeinsame Bundesausschuss auf Antrag der KassenärztlichenBundesvereinigung, einer Kassenärztlichen Vereinigung oder eines Spitzenverbandes der Krankenkassen in Richtlinien nach § 92 Abs.1 Satz 2 Nr.5SGB V Empfehlungen abgegeben hat über1. die Anerkennung des diagnostischen und therapeutischen Nutzensder Methode,2. die notwendige Qualifikation der Ärzte sowie die apparativenAnforderungen, um eine sachgerechte Anwendung der neuenMethode zu sichern und3. die erforderlichen Aufzeichnungen über die ärztlichen Behandlungen.Dieser gesetzliche Auftrag umfasst auch die Überprüfung bereits bisheranerkannter (vergüteter) GKV-Leistungen dahingehend, ob nach demjeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der Nutzen, diemedizinische Notwendigkeit und die Wirtschaftlichkeit anerkannt wird.Der vormals für die Regelungen der ambulanten vertragsärztlichen Versorgungzuständige Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat erstmals am01.10.1997 Verfahrensrichtlinien für die Überprüfung beschlossen, die imBundesanzeiger vom 31.12.1997, S. 1532, veröffentlicht wurden und am01.01.1998 in Kraft getreten sind.Diese Verfahrensrichtlinien legen den Ablauf der Beratungen desUnterausschusses fest, beschreiben die Prüfkriterien zu den gesetzlichvorgegebenen Begriffen des Nutzens, der medizinischen Notwendigkeit und derWirtschaftlichkeit und sehen als Basis für die Entscheidungen des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen eine Beurteilung der Unterlagennach international etablierten und anerkannten Evidenzkriterien vor.Die Verfahrensrichtlinien zur Überprüfung ärztlicher Untersuchungs- undBehandlungsmethoden werden regelmäßig überprüft (erstmals im Jahr 1999:Neufassung als „Richtlinien zur Überprüfung ärztlicher Untersuchungs- undBehandlungsmethoden gemäß § 135 Abs. 1 SGB V (BUB-Richtlinien)“,Veröffentlichung im Bundesanzeiger am 22. März 2000). Der Bundesausschussder Ärzte und Krankenkassen hat am 01.12.2003 nach erneuter Überprüfungund inhaltlicher Anpassung eine Neufassung beschlossen, die am 23.03.2004im Bundesanzeiger S. 5 678 veröffentlicht wurde (siehe Anhang 11.9).Laut Beratungsantrag des AOK-Bundesverbandes vom 13.09.2001 wird diesystematische Krebs-Mehrschritt-Therapie zur Zeit in speziellen Kliniken (auchteilstationär) und in Praxen (niedergelassener Ärzte) in zunehmendem Umfangbei Tumorpatienten eingesetzt. Sie ist gegenwärtig nicht Bestandteil dervertragsärztlichen Versorgung. Zum Antragszeitpunkt lagen noch keineErgebnisse kontrollierter klinischer Studien vor, die eine therapeutischeWirksamkeit der Methode mit hinreichender Sicherheit belegen konnten. ZumSchutz der Patienten vor gesundheitlichen Schäden und finanziellen Verlustenwurde eine Überprüfung der Methode für erforderlich gehalten.10

Formaler Ablauf der Beratungen4.Formaler Ablauf der Beratungen4.1AntragsstellungGemäß § 4 Abs. 1 der Verfahrensrichtlinie ist zur Beratung gemäß § 135 Abs. 1SGB V ein Antrag der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, einerKassenärztlichen Vereinigung oder eines Spitzenverbandes der Krankenkassenim Unterausschuss zu stellen.Mit Datum vom 13.09.2001 hat der AOK-Bundesverband den Antrageingereicht und dem Arbeitsausschuss zur 41. Sitzung am 27.09.2001 vorgelegt.(Anhang 11.10: Beratungsantrag des AOK Bundesverbandes)4.2AntragsbegründungGemäß § 4 Abs. 1 der Verfahrensrichtlinie sind die Anträge schriftlich zubegründen (siehe Anhang 11.10). Die Begründung wurde mit der Antragstellungam 13.09.2001 vorgelegt.4.3Prioritätenfestlegung durch den UnterausschussGemäß § 5 der Verfahrensrichtlinie legt der Unterausschuss fest, welche zurBeratung anstehenden Methoden vorrangig überprüft werden.Diese Prioritätenfestlegung hat in der 41. Ausschusssitzung am 27.09.2001stattgefunden.11

Formaler Ablauf der Beratungen4.4Veröffentlichung des Beratungsthemas, Abgabe schriftlicherStellungnahmenGemäß § 6 der Verfahrensrichtlinie veröffentlicht der Unterausschussdiejenigen Methoden, die aktuell zur Überprüfung anstehen. Mit dieserVeröffentlichung wird insbesondere Sachverständigen der medizinischenWissenschaft und Praxis, Dachverbänden von Ärztegesellschaften,Spitzenverbänden der Selbsthilfegruppen und Patientenvertretungen, sowieSpitzenorganisationen von Herstellern von Medizinprodukten und -gerätenGelegenheit zur Stellungnahme gegeben. Das heißt, mit der Veröffentlichungsind sie aufgerufen, sich hierzu zu äußern.Die Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie (sKMT) wurde als Teil desBeratungsthemas Hyperthermie mit den Teilaspekten: Ganzkörperyperthermie Regionale Tiefenhyperthermie Oberflächen-Hyperthermie nd/oderam 06.10.2001 als prioritäres Beratungsthema im Bundesanzeiger und am12.10.2001 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht.(Anhang 11.4: Veröffentlichung im Bundesanzeiger Nr. 187, S.21163 vom06.10.2001, im Deutschen Ärzteblatt Nr. 41/A 2675 vom 12.10.2001).Mit der Veröffentlichung im Bundesanzeiger, im Ärzteblatt und darüber hinausim Internet (www.g-ba.de) erfahren die aktuell vom Bundesausschuss aufgerufenen Beratungsthemen einen großen Verbreitungsgrad. Es obliegt denDachverbänden der Ärztegesellschaften oder anderen Sachverständigengruppen und Spitzenverbänden von Patientenorganisationen sich zu Wort zumelden und alle relevanten Unterlagen einzureichen, die den Nutzen, dieNotwendigkeit und Wirtschaftlichkeit der betreffenden Methode belegenkönnen.4.5FragenkatalogDer Unterausschuss hat einen Fragenkatalog entwickelt, der denStellungnehmenden eine Strukturierung ihrer Stellungnahmen in Ausrichtungauf die Fragestellungen des Ausschusses ermöglicht. Es wird explizit daraufhingewiesen, dass die Aussagen zum Nutzen, zur medizinischen Notwendigkeitund Wirtschaftlichkeit durch beizufügende wissenschaftliche Veröffentlichungenzu belegen sind.Der Fragenkatalog wurde auf der Grundlage der geltenden Verfahrensrichtlinievom Unterausschuss in der 41. Sitzung am 27.09.2001 verabschiedet. DieserFragenkatalog wurde allen zugeschickt, die der Geschäftsführung mitteilten,dass sie eine Stellungnahme abgeben wollten.(Anhang 11.5: Fragenkatalog)12

Formaler Ablauf der Beratungen4.6Eingegangene StellungnahmenAufgrund der Veröffentlichung sind 5 Stellungnahmen eingegangen:NrInstitutionDatumder Stellungnahme1.LMU, Klinikum der UniversitätMünchen,Medizinische Klinik und Poliklinik III –Großhadern, Prof. Dr. R. Issels19.12.20012.Interdisziplinäre Arbeitsgruppe Hyperthermie(IAH), Prof. Dr. P. Wust07.10.20023.Deutsche Krebsgesellschaft e.V.13.12.2001Wolfgang Neumann, GF der DeutschenKrebsgesellschaft Fr. Dr. Birthe Schmitt ThomasKoordination ISTO4.06.12.2001Deutsche Gesellschaft für Orthopädie undOrthopädische Chirugie e.V. (DGOOC), Dr. med.Georg Holfelder5.Hufelandgesellschaft für Gesamtmedizin e.V.,18.01.2002Dr. Gernot Bauer(Anhang 11.7: Synopse der Stellungnahmen)4.7Beratung im Unterausschuss unter Berücksichtigung derStellungnahmen und neuen wissenschaftlichen LiteraturDie Basis der Beurteilung bildete dabei die Fragestellung desUnterausschusses, die sich aus den gesetzlichen Vorgaben des § 135 Abs. 1des SGB V ergibt: „Erfüllt die „Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie“ –auch im Vergleich zu bereits zu Lasten der Krankenkassen erbrachtenMethoden – die Kriterien des therapeutischen Nutzens, der medizinischenNotwendigkeit sowie der Wirtschaftlichkeit, sodass die „Systemische KrebsMehrschritt-Therapie“ als vertragsärztliche Leistung zu Lasten derKrankenkassen erbracht werden sollte?“Alle Unterlagen unter Einbeziehung der Stellungnahmen und der maßgeblichenLiteratur sind an die Mitglieder des Unterausschusses verschickt oder alsTischvorlagen ausgehändigt worden.(Anhang 11.2: kommentierte Literaturliste)Der Unterausschuss hat zur Vorbereitung seiner Beratungen eineArbeitsgruppe einberufen, die sich aus Vertretern der Kassen- und Ärzteseitezusammensetzte. In der 57. Sitzung des Unterausschusses am 30.01.200313

Formaler Ablauf der Beratungenwurde zunächst der allgemeine Sachstand zur Antragstellung, zur Methode, zuden Stellungnahmen und zu den sonstigen verschickten Unterlagen referiert.Da es sich bei der „Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie nach v.Ardenne“ um eine spezielle Form der Hyperthermieanwendung handelt, dieindikationsübergreifend eingesetzt wird, wurde die Methode einer separatenPrüfung und Bewertung unterzogen. Der vorliegende Abschlussbericht befasstsich daher ausschliesslich mit der sKMT.In die eingehende Erörterung des Beratungsthemas „Systemische KrebsMehrschritt-Therapie“ wurden die eingegangenen Stellungnahmen, dieErgebnisse der HTA-Gutachten, Empfehlungen aus Leitlinien (sofernvorhanden) und die aktuelle medizinisch-wissenschaftliche Literatur, wie vonden Sachverständigen und in den HTA-Gutachten benannt sowie durch einesystematische Literaturrecherche identifiziert, detailliert analysiert undhinsichtlich ihrer Aussagefähigkeit für die Beratung des Ausschusses bewertet.In der 8. Sitzung des Unterausschusses am 26.08.2004 wurde die SystemischeKrebs-Mehrschritt-Therapie nach v. Ardenne abschließend zusammenfassenddiskutiert und die daraus resultierende Beschlussvorlage für den GemeinsamenBundesausschuss konsentiert.4.8Zeitlicher BeratungsverlaufSitzung desUnterausschussesDatumBeratungsgegenstand41. Sitzung27.09.2001Festlegung des prioritär zu beratendenThemas:Hyperthermie mit den Teilaspekten- Ganzkörper-Hyperthermie- Regionale Tiefenhyperthermie- Oberflächen-Hyperthermie- Hyperthermie in Komination mit Radiatiound/oder Chemotherapie- Hyperthermie im Rahmen derSystemischen Krebs-MehrschrittTherapie nach von Ardenne06.10.2001Veröffentlichung des Beratungsthemas imBundesanzeiger12.10.2001(Veröffentlichung im Deutschen Ärzteblatt)53. Sitzung19.09.2002Beginn der Beratungen; Bildung einerArbeitsgruppe57. Sitzung30.01.2003Beratung der eingegangenen Stellungnahmen14

Formaler Ablauf der Beratungen5. Sitzung27.05.2004Einführungsvortrag und Auswertung derwiss. Literatur zur Systemischen KrebsMehrschritt-Therapie nach von Ardenne8. Sitzung26.08.2004Konsentierung der Beschlussempfehlungund Begründung für den G-BA21.09.2004Beschluss des chung im Bundesanzeiger18.02.2005Veröffentlichung im Dt.Ärzteblatt4.9Beschlussfassung des Gemeinsamen Bundesausschusses undInkraftsetzungDie abschließenden Beratungen und die Beschlussfassung zur „SystemischenKrebs-Mehrschritt-Therapie“ fanden am 21.09.2004 im GemeinsamenBundesausschuss statt. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat beschlossen,die systemische Krebsmehrschritt-Therapie (sKMT) der Anlage B der BUBRichtlinie „Nicht anerkannte Untersuchungs- und Behandlungsmethoden“zuzuweisen. (siehe Anhang 11.11). Der vom Bundesministerium für Gesundheitund Soziale Sicherung nicht beanstandete Beschluss wurde am 04.01.2005 imBundesanzeiger (siehe Anhang 11.133) und am 18.02.2005 (siehe Anhang11.14 ) im Deutschen Ärzteblatt bekannt gemacht.Der Beschluss ist seit dem 05.01.2005 in Kraft.15

Methodik der Verfahrensbewertung5.Methodik der formationsgewinnung und -auswahlMit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche wurden die Publikationen zumderzeit relevanten und gesicherten medizinisch-wissenschaftlichen Wissensstand zur „Systemischen Krebs-Mehrschritt-Therapie“ identifiziert.Darüber hinaus wurden im Vorfeld der Beratungen Stellungnahmen vonSachverständigen aus Wissenschaft und Praxis eingeholt. Die so gewonnenenHinweise auf aktuelle wissenschaftliche Veröffentlichungen wurden zusätzlichzu den Ergebnissen der systematischen Recherchen in die Beratungen desAusschusses miteinbezogen.Ziel der Recherchen zur „Systemischen Krebs-Mehrschritt-Therapie“ warinsbesondere die Identifikation von randomisierten kontrollierten bersichtsarbeiten,evidenzbasierten Leitlinien und HTA-Berichten.Die Recherche wurde nicht auf bestimmte Publikationstypen (z.B. kontrollierteklinische Studie) eingeschränkt. Auf die Bewertung tierexperimenteller Studienund Laboruntersuchungen wurde verzichtet, da die Übertragbarkeit solcherErgebnisse auf den Menschen als limitiert angesehen wird.Alle Fundstellen wurden nach zuvor festgelegten Filterkriterien von zweiunabhängigen Bewertern hinsichtlich ihrer Relevanz geprüft. Hierauf basierendwurden die Fundstellen ausgewählt und einer methodisch-qualitativenAuswertung unterzogen.5.1.2Bearbeitung der LiteraturEine Übersicht mit der Definition der einzelnen Suchbegriffe einschließlich derUnterbegriffe, der Suchschritte und der Verknüpfungen sowie die Anzahl derdurch die dargestellten Suchstrategien aufgefundenen Dokumente finden sichim Anhang 11.1 als Fließtext und als Tabelle.Zur Literatursichtung und –auswahl in der ersten Sichtung (1. Screening)wurden die folgenden Filterkriterien als Ausschlussgründe verwandt:IThematisch nicht relevantIIthemenbezogen unbesetztIIIEinzelmeinungen ohne empirisches MaterialIVTierstudien / GrundlagenforschungVGleiche Methode jedoch anderes IndikationsgebietVIFallbericht (Einzelfallkasuistik)VIISonstiges16

Methodik der VerfahrensbewertungIm Anschluss daran wurden im Rahmen eines zweiten Sichtungsprozesses diefür eine Einzelauswertung relevanten Primärstudien mittels der folgendenKriterien zur Literaturauswahl eingegrenzt (2.Screening):(1) Ziel-Patientengruppe bzw. Ziel-Indikation nicht berücksichtigt(2) Ziel-Behandlungsverfahren nicht berücksichtigt(3) (patienten-)relevante Endpunkte nicht berücksichtigt (Details sieheAbschnitt 5.1.3)(4) Fallzahlen 5 BeobachtungsfälleUnter den Ausschlusskriterien konnte jedes der drei Kriterien, insbesonderePunkt 3 (patientenrelevante Endpunkte), einen Ausschluss begründen.Differenzierungskriterium für die Auswertung:Eine ausführliche Auswertung (siehe Anhang 11.8) war vorgesehen fürprospektive randomisierte Therapiestudien mit adäquater Vergleichsgruppe mitdefinierter relevanter Vergleichsbedingung und mit ausreichendem Stichprobenumfang (vergleichende Wirksamkeits- und/oder Verträglichkeitsbeurteilungmöglich, zugehörig der Evidenzstufe I).Therapiestudien ohne Randomisierung und ggf. ohne adäquate Vergleichsgruppe (insbesondere Evidenzstufen IIa, IIb oder IIc) erhielten eine semistandardisierte Kurzauswertung (siehe Anhang 11.8).5.1.3(patienten-)relevante EndpunkteVor der Vorstellung der Ergebnisse der Auswertung der Studien, HTA-Berichte,Leitlinien und Stellungnahmen zur Anwendung der Hyperthermie hat sich derAusschuss detailliiert mit der Definition der klinisch relevantenOutcomeparameter beschäftigt.Während in der Literatur und in den Stellungnahmen teilweise auf Ergebnissehinsichtlich einer durch Hyperthermie in Verbindung mit anderenBehandlungsverfahren wie Strahlen- oder Chemotherapie erreichten „Tumorregression“ bzw. lokalen "Tumor-Response" abgestellt wird, sieht derAusschuss diese Endpunkte aus folgenden Gründen nicht als entscheidende,klinisch relevante Ergebnisparameter an:Zur Beurteilung des Stellenwertes einer onkologischen Therapie existierenverschiedene Blickwinkel.a) Tumorzentrierte Sichtweise: Grundsätzlich besteht die Notwendigkeit,Parameter zu finden, die den langfristigen Verlauf der für den Patientenrelevanten Therapieergebnisse vorhersagen können – sogenannte Surrogatparameter. Dies sind zum Beispiel Anstieg von Tumormarkern oder Progressiondes Tumors in bildgebenden Verfahren.Der Gebrauch von Surrogatparametern für Entscheidungen über denVersorgungsstandard ist nach Auffassung des Ausschusses nur zulässig,sofern die Korrelation zwischen solchen Surrogatparametern und für denPatienten relevanten Therapieergebnissen eindeutig gesichert ist. Dies ist zum17

Methodik der VerfahrensbewertungBeispiel für das Auftreten eines Rezidives und das Überleben in der kurativenSituation der Fall, aus diesem Grund ist das „event-free survival“ für dieseSituation auch ein akzeptierter Parameter. Surrogatparameter wie dasErreichen einer Remission, das Verhindern einer Tumorprogression oder auchdie meisten Tumormarker sind jedoch in der palliativen Situation nicht soeindeutig mit patienten-relevanten Therapieergebnissen zu korrelieren, dassder Gebrauch dieser Surrogatparameter für Entscheidungen mitVersorgungsrelevanz in der internationalen Literatur empfohlen würde.b) Patientenzentrierte Sichtweise: Für eine kurative Therapie ist vomStandpunkt des Patienten aus entscheidend, ob er von seiner potentielltödlichen, aber heilbaren Erkrankung langfristig geheilt wird. Wenn zweiTherapien in Bezug auf diesen kurativen Effekt gleichwertig sind, ist vomStandpunkt des Patienten aus gesehen entscheidend, unter welcher Therapiedie Lebensqualität besser ist bzw. geringere Nebenwirkungen auftreten.Für die palliative Therapie ist Heilung kein primäres Therapieziel und unter Überlebenszeitentscheidend. Lebensqualität bzw. Nebenwirkungen stellen weitere wichtigeParameter dar. Progression des Krankheitsverlaufes kann zwar den Patientenrelevant belasten, geht aber wie andere tumorzentrierte Parameter im Ergebnisin der Gesamtüberlebenszeit auf. Die Parameter erkrankungsfreieÜberlebenszeit [disease-free survival], rezidivfreie Überlebenszeit [recurrence- /event-free survival], und auch progressionsfreie Überlebenszeit [progressionfree survival] scheiden zur Beurteilung der palliativen Therapie aus, da sie auftumorzentrierte Befundveränderungen Bezug nehmen. Es verbleibt derParameter Gesamt-Überlebenszeit [overall survival] als relevante Zielgröße.Hinsichtlich der Parameter Lebensqualität bzw. Nebenwirkungen kann generellfestgestellt werden, dass bzgl. Überleben wirksame Antitumorprinzipien in derRegel auch die Lebensqualität verbessern. Ohne valide Aussagen zumÜberleben sind Daten zur Lebensqualität allein zur Beurteilung desStellenwertes einer Therapie jedoch nicht ausreichend.Gelegentlich können für die Beurteilung der patientenrelevantenTherapieeffekte auch indikationsspezifische Parameter wie Organ-,Extremitäten- oder Funktionserhalt bzw. kosmetische Aspekte eine wesentlicheRolle spielen, sodass sie neben der Lebensqualität gesondert Berücksichtigungfinden sollten.Zusammenfassend ist der Ausschuss daher zu der Überzeugung gelangt, dassAussagen zum Stellenwert einer therapeutischen Maßnahme daher auf derBasis patientenzentrierter Parameter (Überleben, Lebensqualität, Toxizität)getroffen werden sollten. Tumorzentrierte Parameter (wie Remissionsraten oderTumormarkerverläufe) hingegen sind für die Beurteilung des Nutzens einerTherapie ungeeignet, da eine klare Korrelation zu den patientenrelevantenTherapieergebnissen nicht besteht.Aufgrund dieser Überlegungen hat der Ausschuss daher folgende Rangfolgeder für die Beurteilung des therapeutischen Nutzens klinisch relevanten Zielparameter a priori konsentiert:(I)Überlebenszeiten: mediane oder mittlere ÜZ; 3- oder 5-Jahres-ÜZRaten18

Methodik der Verfahrensbewertung(I.1)Überlebenszeit insgesamt [overall survival](I.2)erkrankungsfreie Überlebenszeit [disease-free survival](I.3)rezidivfreie Überlebenszeit [event-free survival](I.4)progressionsfreie Ü

Systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie nach von Ardenne Zusammenfassender Bericht . 4.7 Beratung im Unterausschuss unter Berücksichtigung der Stellungnahmen . scientific literature where all available publications on clinical evaluation studies were selected a